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人类进入个体化医疗时代 - 全基因组测序支持治愈美国双胞胎多巴反应性肌张力障碍 2011年6月15日，美国贝勒人类基因组测序中心和有关机构联合发布一份报告称，贝勒大学医学院的研究人员及来自圣地亚哥和密歇根大学安娜堡分校的专家通过对一对双胞胎和他们的哥哥、父母的全基因组测序并进行对比分析，找到了引起这对患有多巴反应性肌张力障碍（dopa-responsive dystonia）疾病的突变基因，从而使医生能够对他们的病症进行针对性的治疗，并取得了良好的效果。贝勒人类基因组测序中心主任richard gibbs博士说："我们有能力利用全基因组测序造福患者，这是一个巨大的进步。" 肌张力障碍是唯一或主要以颈、躯干及四肢的近端肌肉缓慢、持续、强烈扭转样不自主运动为表现的一种锥体外系疾患。肌张力障碍的概念较混乱，症状及分类较复杂。据美国流调资料分析，遗传型特发性肌张力障碍的发病率为1／40000人，携带者约1/200人。 脑瘫还是怪病？一波三折 1996年，beery beery夫妇生了一对双胞胎，男孩叫noah，女孩叫alexis。然而，从双胞胎出生的那一刻起，beery夫妇渐渐感觉出了一些异样--他们在行为举止上与别的孩子有所不同。他们的母亲retta beery回忆说：从noah和alexis回到家的那天起就开始腹绞痛，一天要呕吐好几次，那时候的情形真是糟透了，家里24小时都必须有人醒着，我和我丈夫以及大儿子都累得筋疲力尽了。 在孩子们两岁的时候，困扰这个家庭的疑惑有了清晰的答案--这对双胞胎被确诊为脑瘫。在精心的治疗和护理之下，这对双胞胎的病情似乎得到了控制。然而，在5岁半的时候，双胞胎的病情又开始恶化。女孩alexis的眼珠开始上翻，手也无法正常下垂；男孩noah则是一天24小时的不断呕吐。他们甚至无法像正常人一样走路、说话。 后来，母亲retta beery在网络上发现了一篇名为"谨慎诊断：虽然segawa病酷似脑瘫，但是前者可医治"的文章，里面描述的病症与孩子们的症状相似：患者在早上的时候，功能水平要好一些，随着时间的推移，他们就变得越来越虚弱。2001年，密歇根大学神经学教授john fink博士先后诊断出alexis和noah的疾病为多巴反应性肌张力障碍（dopa-responsive dystonia），并给他们用了小剂量的左旋多巴（治疗多巴反应性肌张力障碍的药物），在6岁时缓解了很多症状。他们开始去学校上学，像正常孩子一样生活。retta beery 很高兴，觉得这么多年的努力没有白费："这完全改变了他们的生活"。 然而，18个月前，alexis开始患有严重的呼吸问题，最终使她不得不放弃了她热爱的体育运动。因为她的呼吸问题变得越来越严重，护理人员曾两次来到家里监护她。随着她的呼吸能力变得越来越弱，母亲retta beery又开始急切地寻找解决办法。noah的情况虽然没有像alexis这么糟糕，但也是令人担忧的。他们又重新开始了看医生和做各种检查。然而，这次没有人能给出解决问题的答案。 全基因组测序支持实现个体化医疗 这时候，时任life technologies公司首席信息官的孩子的爸爸提出了全基因组测序的想法。life technologies公司是一家研发和制造下一代测序新方法和新科研设备的公司。贝勒医学院人类基因组测序中心主任richard gibbs博士和研究小组的成员利用life technologies公司的测序设备solid4系统对双胞胎和他们的哥哥、父母的基因组进行了测序和研究，经过对比分析，最终发现了双胞胎致病的罪魁祸首--突变基因墨蝶呤还原酶（spr）。 当研究小组对双胞胎都进行了全基因组测序并和他们的父母、哥哥进行对比研究之后，他们发现了三个可能是致病原因的突变基因。其中两个基因的功能未知，但是其中一个--墨蝶呤还原酶（spr）和多巴反应性肌张力障碍有关。两个双胞胎都遗传了这个基因的两个变异副本。一个副本来自母亲，另一个来自父亲。母亲有一个无义突变（无义突变停止读取信使rna，导致生成了一个无法正常工作的截短蛋白），父亲有一个错义突变（错义突变导致产生了不同种的氨基酸，并引起基因相关的蛋白质改变）。当spr发生变异时，它破坏了产生多巴胺以及其他两种神经递质--五羟色胺和去甲肾上腺素的细胞途径。多巴胺和五羟色胺都作用于使神经细胞互相传递电或化学信号的突触。结果意味着双胞胎不仅缺乏多巴胺，还缺乏五羟色胺。在与负责治疗双胞胎的加州圣地亚哥市雷迪儿童医院的儿童神经科医师jennifer friedman博士商议后，德克萨斯州儿童医院的贝勒大学医生建议增加补充小剂量五羟色胺药物。 "加入了新疗法一个月后，alexis的呼吸得到了很大的改善，" 母亲retta beery说，"她又可以参加田径运动了。"她说，noah也受益了，他的书写有所改善，能够把更多精力集中在学校了。 从母亲retta beery公布的视频里，我们很欣慰的看到alexis和noah能够像正常的孩子一样边哼着歌边弹钢琴，或者郊游爬山了，beery一家又变成了一个正常的家庭。 美国专家：这是一个重大的发现 就在beery一家向因遗传病带来的痛苦日子告别的时候，人类个体化医疗的时代已经来临。 beery的病例对研究人类遗传学起了很重要的作用，因为基因组测序使人们能够更好地了解人只有突变基因的一个副本时会生什么病。beery的父母各拥有会影响孩子的一种基因突变。两个突变基因一方面导致了孩子严重的疾病，另一方面，至少有一个突变可能与retta beery容易患有纤维肌痛有关，这一疾病也影响了家庭的其他成员。 换一种说法，两个突变的基因副本（即使是不同的变异）引起了这种严重的疾病，而单个突变基因副本可能导致容易患有一种更常见的疾病。 参与本次双胞胎家庭的全基因组测序与研究的专家们事后的一些言论给了我们很好的启示。 [1] [2] 下一页

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